„Für das Voranschreiten von Alzheimer spielen viele Komponenten eine Rolle.”

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Ein Gespräch mit Prof. Dr. Hans-Ulrich Demuth

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Was macht die Alzheimerforschung so kompliziert?

Lange Jahre wurden in der Alzheimerforschung die Ursachen auf Ablagerungen im Hirn zurückgeführt. Und zwar auf die sogenannten Beta-Amyloid-Proteine, die in den Ablagerungen vorkommen. Zum anderen wird die Erkrankung auf die Tau-Moleküle zurückgeführt, die in den Neuronen entstehen und diese zum Sterben bringen. Es gab zwei Lager, die sogenannten „Baptisten“ und die sogenannten „Tauisten“, die sich gegenüber standen mit der Frage: Was ist zuerst? Man weiß heute, dass es eine Korrelation des Auftretens der Tau-Moleküle mit dem Voranschreiten der Neurodegeneration gibt, aber es gibt keine klare Korrelation mit dem Auftreten der Beta-Amyloid-Ablagerungen und dem Voranschreiten der Neurodegeneration.

Das hat lange gebraucht, um dort zu klareren Bildern zu kommen und das hat im Prinzip diese Forschung so kompliziert, so komplex und so teuer gemacht. Um die heute allgemein anerkannte Formel auf den Punkt zu bringen: Beta-Amyloid ist der Initiator und Tau ist der Exekutor des Neuronensterbens.

Das Problem, was daraus resultiert, ist, dass die klinische Entwicklung von einer Arbeitshypothese zu einem Medikament meistens bis zu zwei Jahrzehnten dauert. Die Projekte, die in Bezug auf mangelnde Wirksamkeit verworfen werden, sind eben zu Beginn der Erkenntnisse über diese Moleküle auferlegt worden. Sprich, man hat im Zuge der Entwicklung neue Erkenntnisse nicht mehr berücksichtigt oder nicht mehr berücksichtigen können.

„Wir machen Antikörper, die genau diese gebildeten Peptide erkennen und sie aus der Lösung im Hirn entfernen.”

Welche Entwicklungen gab es bisher in der Forschung an Therapien gegen Alzheimer?

Vor vielen Jahren war der erste große Ansatz die aktive Immunisierung. Man dachte, dass Beta-Amyloid verantwortlich ist für die Neurodegeneration. Daher hat man diese Moleküle genommen, einfach etwas angehängt, was eine besondere Immunantwort im Körper erzeugt und damit den Organismus immunisiert. Das Ergebnis war, dass etwa 13 Prozent der Patienten an einer neuronalen Entzündung erkrankt und verstorben sind. Diese aktive Immunisierung triggert das körpereigene Immunsystem zur Antikörperbildung und zur aktiven Bekämpfung von beispielsweise bakteriellen Giften oder Viren. Der Ansatz wurde daher schnell fallen gelassen.

Die passive Immunisierung war der nächste Schritt. Das ist die Herstellung von Antikörpern, die die Toxine erkennen und dann dem Patienten injiziert werden. Man hat wirksame Antikörper entwickelt, um die Beta-Amyloide wegzufangen. Da hat man aber die Rechnung ohne den Wirt gemacht, der in diesem Fall die Blut-Hirn-Schranke ist. Das ist quasi der Schutz des Nervensystems vor dem Einfluss von toxischen Substanzen. Die Antikörper, die entwickelt und injiziert worden sind, sind dadurch nur zu 0,1 bis 0,3 Prozent in das Hirn gelangt. Die Menge, die einem Menschen injizieren werden müsste, wäre exorbitant hoch. Auch diese Studien sind zwar insgesamt fehlgeschlagen, konnten aber auch gewisse Wirksamkeit in bestimmten Patientengruppen zeigen.

Auch Sie forschen an Antikörpern gegen Beta-Amyloid. Was ist an diesen Antikörpern so besonders?

Wir haben uns in den letzten 20 Jahren damit beschäftigt, welche dieser Beta-Amyloid-Peptide besonders aggressiv zur Aggregation und zur Bildung sogenannter löslicher toxischer Oligomere führen. Das sind Verklumpungen, die nicht abgelagert, sondern löslich sind. Diese speziellen Peptide sind besonders giftig und führen zum Neuronensterben. Die Frage war, ob es unter den Beta-Amyloid-Molekülen welche gibt, die besonders die Bildung von Oligomeren hervorrufen. Diese haben wir gesucht und auch gefunden. Sie werden durch ein bestimmtes Enzym gebildet. Gerade hat unser Unternehmen Probiodrug AG Inhibitoren des Enzyms hergestellt und in Patientenstudien geführt. Moleküle also, die diese Bildung verhindern und die sehr vielversprechende Ergebnisse erzielt haben.

Eine weitere Alternative ist wiederum die passive Immunisierung zur Entsorgung dieser besonders aggregationsfreudigen Beta-Amyloid-Spezies. Wir machen also Antikörper, die genau diese gebildeten Peptide erkennen und sie aus der Lösung im Hirn entfernen. Dadurch werden im Prinzip die „Samenkörner“, die für den Beginn der Verklumpung verantwortlich sind, weggenommen. Zwar kommen hier auch nur 0,1 bis 0,5 Prozent der Antikörper durch die Blut-Hirn-Schranke, aber das Verhältnis zwischen Antikörper und diesen besonders aggregationsfreudigen Beta-Amyloid-Spezies ist jetzt deutlich besser. Diese spezifischen Antikörper haben ein besseres Bindeverhältnis zu den Verklumpungen im Hirn und sie beseitigen die toxischen Spezies, die damit auch nicht mehr in der Lage sind, die Verklumpung der anderen Beta-Amyloid-Peptide voranzutreiben.

„In einer solchen Studie liegen die Kosten für einen Patienten oft zwischen 10.000 und 20.000 Euro und man benötigt um die 3.000 Patienten, um eine ordentliche Statistik bezüglich des Wirksamkeitsnachweises machen zu können.”

Wie lange wird es aus Ihrer Sicht noch dauern, bis eine Therapie mit Antikörpern verfügbar ist?

Das kann man nicht so leicht in Zahlen fassen. Das Problem ist, dass die Alzheimerforschung sehr komplex ist, weil viele Komponenten für das Voranschreiten der Krankheit eine Rolle spielen. Das ist eine ziemliche Herausforderung für die pharmakologische Forschung die richtigen Patientengruppen zu finden. Der zweite entscheidende Punkt ist, dass es regulatorische Forderungen gibt, die zu erfüllen sind, bevor man mit einem Medikament an die Menschen gehen kann. Es gibt vorgeschriebene Wege, die man dabei gehen muss und deshalb dauert die Entwicklung so lange. Gott sei Dank, denn das ist zum Schutz des Patienten.

Eine weitere Schwierigkeit sind die hohen Kosten. In einer solchen Studie liegen die Kosten für einen Patienten oft zwischen 10.000 und 20.000 Euro und man benötigt um die 3.000 Patienten, um eine ordentliche Statistik bezüglich des Wirksamkeitsnachweises machen zu können. Da lässt sich erahnen, warum das so lange dauert.

Zur Person

Prof. Dr. Hans-Ulrich Demuth ist Leiter der Außenstelle für Molekulare Wirkstoffbiochemie und Therapieentwicklung des Fraunhofer-Instituts für Zelltherapie und Immunologie (IZI) in Halle. Er ist Mitgründer der Firma Probiodrug, die er heute noch wissenschaftlich berät.

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