Organspender Schwein?

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Wie Forscher die Hürden der Xenotransplantation überwinden wollen

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Überall auf der Welt herrscht Organmangel. Die Wartelisten werden länger, die Zahl der potentiellen Organspender dagegen wird den medizinischen Bedarf niemals für alle Bedürftigen decken können. Echte Alternativen gibt es neben der Blutwäsche nach Nierenversagen (Dialyse) und Herzpumpen zur Unterstützung der Herzfunktion bislang kaum. Bei Verlust von Lungen oder Lebern kann nur ein menschlicher Spender das Überleben der Patienten verlängern. Auch deshalb forschen Wissenschaftler verschiedenster Disziplinen an möglichen Alternativen zu menschlichen Organspenden. Besonderes Interesse verdient dabei die Xenotransplantation, bei der Organe zwischen zwei Spezies übertragen werden sollen – also zum Beispiel Schweineherzen in Menschen verpflanzt werden.

Die Idee einer solchen Transplantation solider Organe über Artgrenzen hinweg ist keineswegs neu. Bereits im 20. Jahrhunderts versuchten Forscher, Organe von Schimpansen oder Pavianen auf todgeweihte Patienten zu verpflanzen. Mit wenig überzeugenden Ergebnissen: die artfremden Organe wurden stets akut abgestoßen von der Immunabwehr der Empfänger. Mittlerweile favorisieren Forscher Schweine als potentielle Spendertiere, weil deren Organe dem Menschen physiologisch ähnlich sind und zudem in beliebiger Menge gezüchtet und immer gezielter so verändert werden können, dass das Immunsystem sie nicht als fremd wahrnimmt.

„Die Abstoßung bleibt ein Problem, denn sie kann noch Tage oder auch Monate nach einer zunächst erfolgreichen Transplantation auftreten”

Prof. Dr. Angelika Schnieke, Technische Universität München

Obwohl Schweineherzen und Menschenherzen eine gewisse anatomische Ähnlichkeit aufweisen, stellen physiologische und genetische Unterschiede doch erhebliche Barrieren für eine erfolgreiche Xenotransplantation dar. Die erste zu überwindende Hürde ist dabei die sogenannte hyperakute Abstoßung, die bereits unmittelbar nach einer Transplantation von Schweineorganen in Affen einsetzt. Sie konnte inzwischen durch gentechnologische Manipulation von Schweinen überwunden werden. Die sofortige Abstoßung beruht darauf, dass Zellen von Schweinen bestimmte Zuckermoleküle auf der Oberfläche tragen, gegen die Menschen und Affen natürlicherweise Antikörper besitzen. Nach einer Organtransplantation reagieren diese Antikörper sofort mit den Zuckermolekülen der Schweinezellen und zerstören so das Organ. Erst 2003 gelang es einer Forschergruppe in den USA erstmals Schweine zu züchten, bei denen eines der Gene inaktiviert werden konnte, das die Zuckermoleküle auf Schweinezellen ausbildet. Mithilfe dieser genetisch modifizierten Tiere wurden seither eine Reihe Organtransplantations-Experimente durchgeführt, bei denen es nun aber zu einer verzögerten Abstoßungsreaktion vor allem in den Gefäßwänden der verpflanzten Organe kam. „Diese Abstoßung bleibt ein Problem, denn sie kann noch Tage oder auch Monate nach einer zunächst erfolgreichen Transplantation auftreten”, erklärt Prof. Dr. Angelika Schnieke, Leiterin des Lehrstuhls für Biotechnologie der Nutztiere an der Technischen Universität München. In einem weiteren Schritt wurden daher Versuche mit mehrfach transgenen Schweinen unternommen, bei denen bis zu einem halben Dutzend humane Gene eingefügt wurden. Diese Spenderschweine sollen alle jene menschlichen Gene ausprägen, die neben der akuten auch die verzögerte Abstoßungsreaktion überwinden helfen.   

„Eine Infektion des menschlichen Empfängers durch PERVs ist eine eher theoretische Möglichkeit, die bisher nur in Zellkultur nachgewiesen werden konnte”

Prof. Dr. Angelika Schnieke, Technische Universität München

Ein weiteres potentielles Risiko der Transplantation von Organen, Geweben oder Zellen aus dem Schwein sind Infektionen menschlicher Zellen mit sogenannten Porcinen Endogenen Retroviren (PERVs) – das sind Viren, die vor vielen Millionen Jahren in das Erbgut von Schweinen integriert sind und seit dem über die Keimbahn von Generation zu Generation auf die nachfolgenden Tieren weiter vererbt werden. „Eine Infektion des menschlichen Empfängers durch PERVs ist eine eher theoretische Möglichkeit, die bisher nur in Zellkultur nachgewiesen werden konnte”, erläutert Schnieke. „Es ist bisher bei keiner Transplantation von Gewebe zu einer klinischen Infektion durch PERVs gekommen.” Die Forscherin sieht in den endogenen Retroviren derzeit keine unüberwindbare Hürde für die klinische Xenotransplantation. „Auch wenn die Erkenntnis, dass im Labor bestimmte humane Zellen durch PERV infiziert werden können,  auf ein unwahrscheinliches Szenario hindeutet, muss das Risiko natürlich dennoch eingeschätzt und bewertet werden,” sagt Prof. Dr. Ralf R. Tönjes, Fachgebietsleiter für Avitale Gewebezubereitungen und Xenogene Zelltherapeutika am Paul-Ehrlich-Institut in Langen, dem zuständigen Bundesinstitut für Impfstoffe und biopharmazeutische Arzneimittel. Erste Lösungsansätze, das Risiko weiter zu minimieren, gibt es bereits: Forschern aus den USA und China ist es gelungen, alle in Schweinezellen nachweisbaren PERV mithilfe des „Genome Editings”, also der sogenannten CRISPR-Methode, funktionsuntüchtig zu machen. Allerdings wurden mit diesen Schweinen noch keine Organtransplantationen auf Affen durchgeführt, es bedarf also weiterer Forschungen in diesem Feld.

„Diese Forschungsergebnisse sind eine wunderbare Basis, aber sie reichen, zum aktuellen Zeitpunkt, für eine klinische Anwendung beim Menschen nicht aus.“

Prof. Dr. Ralf R. Tönjes, Paul-Ehrlich Institut

In den vergangenen Jahren konnten dennoch einige experimentelle Meilensteine auf dem Weg zu einer klinischen Xenotransplantation erreicht werden. Besonders erfolgreich waren dabei Forscher aus Maryland und München, die ein Schweineherz in den Bauchraum eines Pavians transplantierten. Dort schlug es 945 Tage weiter, ohne dass es zu einer immunologischen Abstoßung kam. Darüber hinaus gab es auch schon erste Versuche, Pavianherzen im Brustkorb komplett durch Schweineherzen zu ersetzen. Forscher aus München berichteten, dass Paviane, denen das eigene Herz entfernt und durch ein Schweineherz ersetzt wurde, immerhin 90 Tage überlebten. „Diese Forschungsergebnisse sind eine wunderbare Basis, aber sie reichen, zum aktuellen Zeitpunkt, für eine klinische Anwendung beim Menschen nicht aus“, sagt Tönjes vom Paul-Ehrlich-Institut, das unter anderem für die Zulassung von klinischen Versuchen mit Organen xenogenen Ursprungs zuständig ist. In einem nächsten Schritt müssten „die Forschungsergebnisse erst noch mehrfach wiederholt werden.”

Ein bisher weniger bekannter Ansatz der Xenotransplantation ist die Überlegung, menschliche Organe im Schwein in einer Art „genetischer Nische” heranzüchten. Forscher um den japanischen Wissenschaftler Hiro Nakauchi von der Stanford Universität haben bereits erfolgreich insulinproduzierende Bauchspeicheldrüsen der Ratte in Mäusen herangezüchtet. Einen ersten Versuch, gentechnisch veränderte Schweine ohne Bauchspeicheldrüse herzustellen, in deren Embryonen menschliche Zellen zu humanen Bauchspeicheldrüsen heranwachsen sollten, gab es bereits. Weil die Anzahl der menschlichen Zellen in den Misch-Embryonen aus Schwein und Mensch aber zu gering war, haben dieselben Forscher inzwischen versucht, eine höhere Rate menschlicher Zellen im Embryo zu erzielen, indem gentechnisch veränderte Schaf-Embryonen mit menschlichen Zellen komplementiert wurden. „Derzeit geht es zunächst darum zu sehen, ob das der theoretisch gangbare Weg ist”, erklärt Angelika Schnieke. „Diese Methode wirft erhebliche ethische Fragen auf, weil Forscher Mensch-Schwein-Mischwesen kreieren.” Für den Moment bleibt damit auch dieser Ansatz einer Xenotransplantation noch Zukunftsmusik.

Infobox: Insulin-Inseln vom Schwein und die zelluläre Xenotransplantation

Deutlich weiter als die Transplantation solider Organe vom Schwein auf den Menschen ist die Forschung bei der Verpflanzung einzelner artfremder Zellverbände. Erste klinische Experimente mit Schweinezellen bei Diabetikern stehen offenbar in Deutschland kurz bevor. Dabei sollen verkapselte Inselzellen aus dem Schwein verpflanzt werden, um eine langfristige Therapie für Menschen mit Typ-1-Diabetes zu erproben. Die insulinproduzierenden Schweine-Inselzellen werden dabei in einer Art künstlicher Bauchspeicheldrüse enkapsuliert, um sie vor zu heftigen Attacken der Immunabwehr des menschlichen Körpers zu schützen. Fernziel ist es, mit dieser xenogenen Zelltransplantation die Insulinproduktion im menschlichen Körper entsprechend dem aktuellen Bedarf an Zucker im Blut zu simulieren.  

„Es gäbe bereits beim heutigen Stand der Xenotransplantation die Möglichkeit, beispielsweise beim Eintritt eines plötzlichen Herzversagens vorübergehend ein Schweineherz zu implantieren.“

Prof. Dr. Angelika Schnieke, Technische Universität München

Zumindest das Potenzial, dereinst Menschenleben zu retten, hat die Xenotransplantation aber schon heute, glaubt Angelika Schnieke, in deren Laboratorien immer mehr Erbanlagen in Schweinen vermenschlicht werden, um die Immunabwehr der Organempfänger zu besänftigen: „Experimente haben ja bereits gezeigt, dass mehrfach transgene und transplantierte Schweineherzen in nicht-menschlichen Primaten drei Monate überleben.” Das hieße, es gäbe bereits beim heutigen Stand der Xenotransplantation die Möglichkeit, beispielsweise beim „Eintritt eines plötzlichen Herzversagens vorübergehend ein Schweineherz zu implantieren, bis ein menschlicher Spender gefunden ist.”

Was weiterhin fehlt, sei eine Übereinkunft, wann welche Experimente einer Xenotransplantation mit soliden Schweineorganen erlaubt werden sollten: „Es gibt momentan, auf rechtlicher Ebene Regelungsbedarf, insbesondere für die Xenotransplantation von Organen in Europa”, sagt Ralf Tönjes. Es würden aber derzeit bereits Gespräche geführt, um die Rechtslücken schnellstmöglich zu schließen. Grundsätzlich sieht Tönjes einer ersten Anwendung der neuen Methoden der Xenotransplantation durchaus optimistisch entgegen. Es sind jedoch noch Detailfragen im Rahmen der Arzneimittelregulation zu klären.

Wenn an die bereits erreichten Erfolge beim Überleben der Schweineorgane in Affen mit einer weiter optimierten Generation von transgenen Schweinen angeknüpft werden könne, dann müsse man auf erste klinische Experimente vielleicht nicht mehr lange warten. „Es muss jetzt zunächst gezeigt werden, dass die bisherigen Erfolge wiederholt werden können”, glaubt auch Angelika Schnieke. „Als nächstes wird es Experimente mit Schweinen geben, die noch mehr genetische Modifikationen haben, sodass erste Transplantationen eventuell in fünf Jahren bereits durchgeführt werden können.”

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